RNA甲基化修飾(m6A)研究

欄目:英拜特色服務(wù) 發(fā)布時(shí)間:2021-10-12
RNA甲基化修飾約占所有RNA修飾的60%以上,而N6-甲基腺嘌呤(m6A)是高等生物mRNA......

RNA甲基化修飾(m6A)研究
    RNA甲基化修飾約占所有RNA修飾的60%以上,而N6-甲基腺嘌呤(N6-methyladenosine, m6A)是高等生物mRNA和lncRNAs上最為普遍的修飾。目前發(fā)現(xiàn)microRNA,circRNA,rRNA, tRNA和snoRNA上都有發(fā)生m6A修飾。 m6A修飾主要發(fā)生在RRACH序列中的腺嘌呤上,其功能由“編碼器(Writer)”、“消碼器(Eraser)”和“讀碼器(Reader)”決定[
1]?!熬幋a器(Writer)”即甲基轉(zhuǎn)移酶,目前已知這個(gè)復(fù)合物的成分有METTL3,METTL14, WTAP和KIAA1429;而ALKBH5和FTO作為去甲基酶(消碼器)可逆轉(zhuǎn)甲基化;m6A由m6A結(jié)合蛋白識(shí)別,目前發(fā)現(xiàn)m6A結(jié)合蛋白(讀碼器)有YTH結(jié)構(gòu)域蛋白(包括YTHDF1, YTHDF2,YTHDF3, YTHDC1和YTHDC2)和核不均一蛋白HNRNP家族(HNRNPA2B1和 HNRNPC)。

m6A酶系統(tǒng)

    METTL3是早先被鑒定為結(jié)合SAM的組件,其缺失引起小鼠胚胎干細(xì)胞、Hela細(xì)胞和HepG2 細(xì)胞中m6Apeaks的減少。METTL3及其同源蛋白METTL14定位在富含剪切因子的細(xì)胞核內(nèi)亞細(xì)胞器-核小斑(Nuclear speckle)上,顯示m6A修飾可能和RNA的剪切加工相關(guān)。WTAP與METTL3–METTL14 二聚體相互作用,并共定位于核小斑,影響甲基化效率,參與mRNA剪。而KIAA1429作為候選的甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體的新亞基,是整體甲基化進(jìn)程所必須的[2]。FTO是ALKB家族的成員,作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的去甲基酶,可影響剪切因子SRSF2的RNA結(jié)合能力,進(jìn)而調(diào)控pre-mRNA的剪切加工過(guò)程[3]。目前已發(fā)現(xiàn)FTO調(diào)節(jié)異常與肥胖、大腦畸形和生長(zhǎng)遲緩相關(guān), 揭示m6A可能對(duì)這些疾病具有重要的調(diào)節(jié)功能[4-6]。ALKBH5是ALKB家族中被發(fā)現(xiàn)具有去甲基作用的另一個(gè)成員,以RNase A敏感的方式與核小斑共定位,它可直接催化m6A-甲基化腺苷去除甲基而不同于FTO的氧化去甲基化[7].此外,ALKBH5和它的去甲基化活性影響新生mRNA合的成和剪切效率[7], 且ALKBH5敲除雄性小鼠表現(xiàn)出精子發(fā)生異常,這可能是精子發(fā)生相關(guān)基因表達(dá)改變的結(jié)果[7]。m6A mRNA修飾執(zhí)行其功能主要通過(guò)兩個(gè)途徑: 精細(xì)調(diào)控甲基化轉(zhuǎn)錄本的結(jié)構(gòu),以阻止或誘使蛋白-RNA 相互作用;或被直接由 m6A 結(jié)合蛋白識(shí)別,誘發(fā)后續(xù)反應(yīng)。目前一類(lèi)含有YTH功能結(jié)構(gòu)域的蛋白被鑒定為m6A修飾的結(jié)合蛋白。其中YTHDF1, YTHDF2, YTHDF3,YTHDC1和YTHDC2己被證實(shí)是m6A的結(jié)合蛋白.YTHDF1主要影響m6A修飾基因的翻譯,YTHDF2主要影響m6A修飾基因的降解,而YTHDC1結(jié)合m6A修飾的基因后影響其剪接。HNRNPC是一種豐富的核RNA結(jié)合蛋白,參與pre-mRNA的加工[8],且研究表明HNRNPC通過(guò)m6A與 RNA結(jié)合調(diào)控目標(biāo)轉(zhuǎn)錄本的豐度和選擇性剪切[9].

圖 1 m6A修飾的酶系統(tǒng)[10]

m6A生物學(xué)功能

    越來(lái)越多的證據(jù)表明m6A修飾在哺乳動(dòng)物中發(fā)揮重要的生物功能。例如,在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控RNA的穩(wěn)定性[11]、定位[12]、運(yùn)輸、剪切[13]和翻譯[14]。Claudio R. 等發(fā)現(xiàn)依賴(lài)METTL3的pri-miRNA甲基化,會(huì)促進(jìn)DGCR8識(shí)別和加工,從而促進(jìn)microRNA的成熟[15]。此外,m6A識(shí)別蛋白 HNRNPA2B1促進(jìn) pri-miRNA 加工成 pre-miRNA[16]。另外,環(huán)狀RNA上m6A的修飾能促進(jìn)環(huán)狀RNA的翻譯[17]。m6A修飾在基因表達(dá)調(diào)控中起著重要的作用,其調(diào)控機(jī)制的異??赡芘c人類(lèi)疾病或癌癥相關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)m6A可能會(huì)影響精子發(fā)育(ALKBH5,METTL3,Ythdc2)、發(fā)育(METTL3、FTO、ALKBH5)、免疫(METTL3)、UV誘導(dǎo)的DNA損傷反應(yīng)(METTL3,F(xiàn)TO)、腫瘤生成(YTHDF2)或轉(zhuǎn)移(METTL14)、干細(xì)胞更新(METTL14)、脂肪分化(FTO)、生物節(jié)律、細(xì)胞發(fā)育分化、細(xì)胞分裂及其它的一些生命過(guò)程。例如,ALKBH5敲除的雄性小鼠增加了mRNA中的m(6)A修飾,其特點(diǎn)是凋亡影響減數(shù)分裂中期的精子細(xì)胞,引起生育能力受損[7]。METTL3和METTL14增加弱精癥精子的m6A水平[18],在生殖細(xì)胞中,METTL3的敲除嚴(yán)重抑制精子分化和減數(shù)分裂的發(fā)生,轉(zhuǎn)錄組和m6A分析顯示 精子發(fā)生相關(guān)基因的表達(dá)和選擇性剪接發(fā)生了改變[19]。YTHDC2可促進(jìn)靶基因的翻譯效率,并降低其mRNA的豐度,在精子發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵作用。當(dāng)減數(shù)分裂開(kāi)始時(shí)YTHDC2表達(dá)上調(diào),YTHDC2敲除小鼠的生殖細(xì)胞沒(méi)有經(jīng)過(guò)偶線(xiàn)期的發(fā)育導(dǎo)致小鼠不育[20]。在DNA損傷反應(yīng)中,METTL3可促進(jìn)DNA聚合酶κ(Pol κ)與核酸剪切修復(fù)途徑快速定位到UV引起的DNA損傷位點(diǎn),當(dāng)缺失METTL3時(shí),細(xì)胞無(wú)法迅速修復(fù)UV照射引起的突變,并且對(duì)UV照射更加敏感[25]。在淋巴細(xì)胞性小鼠過(guò)繼轉(zhuǎn)移模型中, Mettl3缺陷通過(guò)影響mRNA m6A修飾,降低SOCS家族mRNA衰減,增加mRNA和蛋白表達(dá)水平,從而抑制IL-7介導(dǎo)的 STAT5活性和T細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)增殖和分化,進(jìn)而抑制腸炎的發(fā)生[21]。在肝癌中,METTL14 通過(guò)調(diào)控pri-miRNA的m6A修飾,影響MiR-126的生成加工,從而抑制肝癌的轉(zhuǎn)移[22]。在乳腺癌細(xì)胞中,低氧刺激能促進(jìn)依賴(lài)低氧誘導(dǎo)因子HIF的ALKBH5的表達(dá),而ALKBH5過(guò)表達(dá)降低了NANOG mRNA的m6A修飾,從而穩(wěn)定mRNA提高NANOG的表達(dá)水平,最終增加乳腺癌干細(xì)胞所占的比例[23]。 此外,低氧誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞中依賴(lài)ZNF217的NANOG 和KLF4 的mRNA m6A甲基化抑制,且ALKBH5敲除顯著降低免疫缺陷小鼠乳腺癌的肺轉(zhuǎn)移[24]。在肺癌中,METTL3能夠促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和侵襲,但還不清楚它是否作為 m6A 調(diào)節(jié)或效應(yīng)器發(fā)揮作用[25]。在急性髓細(xì)胞白血病(AML)患者中,m (6) A 調(diào)控基因的突變或拷貝數(shù)變化與TP53 突變存在密切聯(lián)系,且m (6) A 調(diào)控基因的改變與AML不良預(yù)后相關(guān)[26]。此外,F(xiàn)TO在AML中高表達(dá),它通過(guò)降低mRNA轉(zhuǎn)錄本中的m(6)水平,調(diào)節(jié)ASB2和RARA等靶點(diǎn)的表達(dá),增強(qiáng)了白血病癌基因介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和白血病形成,并抑制全反式維甲酸(ATRA)誘導(dǎo)的AML細(xì)胞分化[27]。在脂肪形成過(guò)程中,F(xiàn)TO表達(dá)與m6A水平成負(fù)相關(guān),促進(jìn)脂肪形成[3]。在膠質(zhì)細(xì)胞瘤樣細(xì)胞中,ALKBH5通過(guò)lncRNA FOXM1介導(dǎo)FOXM1基因pre-mRNA上的m6A修飾維持膠質(zhì)瘤細(xì)胞的成瘤性[28]。此外,甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3或METTL14的敲除,能夠改變m6A的富集和ADAM19的表達(dá),極大地促進(jìn)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、自我更新和腫瘤形成[29]。

圖2 m6A RNA修飾和介導(dǎo)的功能[30]

m6A 的研究方向

  1. 主要是通過(guò)研究 m6A修飾相關(guān)的甲基化、去甲基化酶和識(shí)別蛋白的功能,進(jìn)而研究m6A修飾的生物學(xué)功能和作用機(jī)制:一般通過(guò)敲除m6A酶分子,研究下游功能基因分子的表達(dá)和m6A甲基化情況,通過(guò)介導(dǎo)相關(guān)基因異常(可變剪切、穩(wěn)定性、翻譯、miRNA 調(diào)控)影響細(xì)胞表型和功能特征。

  2. m6A修飾圖譜構(gòu)建及作用機(jī)制:通過(guò)m6A甲基化測(cè)序(MeRIP-Seq, miCLIP)構(gòu)建疾病細(xì)胞模型或者發(fā)病組織的 m6A 修飾譜,分析m6A的motif, peaks數(shù)量及分布,Peak 關(guān)聯(lián)基因的特征,聯(lián)合RNA-seq研究m6A甲基化與表達(dá)的關(guān)系。

m6A研究思路

方案一

   
方案二

 

   

研究案例

1、m6A Demethylase ALKBH5 Maintains Tumorigenicity of Glioblastoma Stem-like Cells by Sustaining FOXM1 Expression and Cell Proliferation ProgramCancer Cell 2017.(IF=27.4)
    DNA甲基化異常是膠質(zhì)瘤的表觀(guān)遺傳調(diào)控因子,但RNA甲基化在腫瘤包括惡性膠質(zhì)瘤(GBM)中的調(diào)控還尚未清楚。為研究m6A調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致GBM患者臨床療效不佳,作者通過(guò)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù),發(fā)現(xiàn)ALKBH5在惡性膠質(zhì)瘤樣干細(xì)胞(GSCs)中高表達(dá)且與GBM 病人不良預(yù)后相關(guān),干擾ALKBH5  降低GSCs細(xì)胞的自我更新能力且抑制GSCs增殖,進(jìn)一步體內(nèi)驗(yàn)證敲除ALKBH5可抑制腫瘤生長(zhǎng)。

    為研究ALKBH5的m6A作用機(jī)制,作者利用芯片和m6A-seq篩選到膠質(zhì)瘤增殖相關(guān)的FOXM1,最后通過(guò)qPCR、WB、免疫熒光、核質(zhì)分離WB/qPCR、RIP和MeRIP等實(shí)驗(yàn)證明ALKBH5通過(guò)去甲基化調(diào)節(jié)FOXM1在GSCs中的表達(dá)。
    為研究ALKBH5對(duì)FOXM1的作用是否受其他因子的調(diào)節(jié),作者研究了FOXM1的鄰近基因,發(fā)現(xiàn)lncRNA FOXM1-AS與FOXM1序列互補(bǔ),且共表達(dá)、共定位,進(jìn)一步通過(guò)RIP, RNA pull down等實(shí)驗(yàn)證明lncRNA FOXM1-AS促進(jìn)ALKBH5 和FOXM1初級(jí)轉(zhuǎn)錄本的相互作用。最后通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證ALKBH5在lncRNA FOXM1-AS的作用下維持FOXM1的表達(dá)和細(xì)胞增殖,從而維持GSCs的干性。


3 ALKBH5敲除細(xì)胞中m6A修飾的特征和基因表達(dá)的變化


2、RNA N6-methyladenosine methyltransferase METTL3 promotes liver cancer progression
through YTHDF2 dependent post-transcriptional silencing of SOCS2. Hepatology,2017.(IF=13.2)
    表觀(guān)遺傳改變極大地促進(jìn)了人類(lèi)癌癥的發(fā)生。傳統(tǒng)的表觀(guān)遺傳研究主要集中在DNA甲基化,組蛋白修飾和染色質(zhì)重構(gòu)。最近,RNA各種可逆的化學(xué)修飾被認(rèn)為是一種新的表觀(guān)遺傳調(diào)控方式。m6A是真核生物mRNA最常見(jiàn)的化學(xué)修飾,在調(diào)控mRNA穩(wěn)定性,剪切和翻譯方面具有重要的作用。
    作者使用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)了METTL3(甲基轉(zhuǎn)移酶3),一種主要的RNA N6-腺苷-甲基轉(zhuǎn)移酶,在人肝細(xì)胞癌(HCC)和多種實(shí)體腫瘤中顯著高表達(dá)。在臨床上,METTL3的過(guò)度表達(dá)與肝細(xì)胞癌患者不良預(yù)后有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)證明敲除METTL3會(huì)顯著抑制HCC細(xì)胞增殖,遷移及克隆形成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明敲除METTL3會(huì)明顯抑制HCC體內(nèi)成瘤和肺轉(zhuǎn)移。另外,使用CRISPR/dCas9-VP 64激活系統(tǒng),內(nèi)源性高表達(dá)METTL3會(huì)顯著促進(jìn)HCC細(xì)胞在體外和體內(nèi)生長(zhǎng)。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序、m6A-Seq、MeRIP-PCR,作者確定了SOCS2(細(xì)胞因子信號(hào)2的抑制因子)作為METTL3介導(dǎo)的m6A修飾的下游靶基因。 敲除METTL3表達(dá)會(huì)消除SOCS2 mRNA m6A修飾并增強(qiáng)SOCS2 mRNA表達(dá)。m6A介導(dǎo)的SOCS2 mRNA降解是依賴(lài)于m6A“讀取器”蛋白YTHDF2??傊琈ETTL3在HCC大部分高表達(dá)中,并通過(guò)m6A-YTHDF2依賴(lài)機(jī)制抑制SOCS2表達(dá)從而促進(jìn)HCC進(jìn)展。因此,作者發(fā)現(xiàn)了在肝腫瘤發(fā)生過(guò)程中表觀(guān)遺傳改變的一種新機(jī)制。

4 RNA甲基化轉(zhuǎn)移酶METLLT3在肝癌組織中高表達(dá)
(轉(zhuǎn)錄組測(cè)序結(jié)果及TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)分析)


5 RNA-Seqm6A-seq聯(lián)合鑒定SOCS2METTL3
介導(dǎo)的m6A修飾的下游靶基因


3
、N6-adenosine methylation in MiRNAs. PLoS One 2015, 
     在許多不同種類(lèi)的RNA中,都已觀(guān)察到N6 -腺苷(m6A)的甲基化,但其在microRNAs中還沒(méi)有被研究。研究者在FTO1C1, FTO2D4 和 FTO3C3細(xì)胞系中,通過(guò)敲除m6A甲基轉(zhuǎn)移酶FTO篩選到表達(dá)差異的microRNA,說(shuō)明miRNA受m6A甲基化的調(diào)控。進(jìn)一步通過(guò)MeRIP-Seq發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分的microRNA具有m6A修飾。通過(guò)motif分析,他們發(fā)現(xiàn)了區(qū)分甲基化和非甲基化microRNA的一致序列。該文章所述的表觀(guān)遺傳修飾在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的復(fù)雜性上增加了一個(gè)新的層次。


FTO敲除對(duì)甲基化的miRNAs的穩(wěn)定狀態(tài)的影響。


參考文獻(xiàn)
1.Fu Y, Dominissini D, Rechavi G, He C: Gene expression regulation mediated through reversible m(6)A RNA methylation. Nat Rev Genet 2014, 15(5):293-306.
2.Schwartz S, Mumbach MR, Jovanovic M, Wang T, Maciag K, Bushkin GG, Mertins P, Ter-Ovanesyan D, Habib N, Cacchiarelli D et al: Perturbation of m6A writers reveals two distinct classes of mRNA methylation at internal and 5' sites. Cell Rep 2014, 8(1):284-296.
3.Zhao X, Yang Y, Sun BF, Shi Y, Yang X, Xiao W, Hao YJ, Ping XL, Chen YS, Wang WJ et al: FTO-dependent demethylation of N6-methyladenosine regulates mRNA splicing and is required for adipogenesis. Cell Res 2014, 24(12):1403-1419.
4.Fu Y, Jia G, Pang X, Wang RN, Wang X, Li CJ, Smemo S, Dai Q, Bailey KA, Nobrega MA et al: FTO-mediated formation of N6-hydroxymethyladenosine and N6-formyladenosine in mammalian RNA. Nat Commun 2013, 4:1798.
5.Dina C, Meyre D, Gallina S, Durand E, Korner A, Jacobson P, Carlsson LM, Kiess W, Vatin V, Lecoeur C et al: Variation in FTO contributes to childhood obesity and severe adult obesity. Nat Genet 2007, 39(6):724-726.
6.Boissel S, Reish O, Proulx K, Kawagoe-Takaki H, Sedgwick B, Yeo GS, Meyre D, Golzio C, Molinari F, Kadhom N et al: Loss-of-function mutation in the dioxygenase-encoding FTO gene causes severe growth retardation and multiple malformations. Am J Hum Genet 2009, 85(1):106-111.
7.Zheng G, Dahl JA, Niu Y, Fedorcsak P, Huang CM, Li CJ, Vagbo CB, Shi Y, Wang WL, Song SH et al: ALKBH5 is a mammalian RNA demethylase that impacts RNA metabolism and mouse fertility. Mol Cell 2013, 49(1):18-29.
8.Cienikova Z, Damberger FF, Hall J, Allain FH, Maris C: Structural and mechanistic insights into poly(uridine) tract recognition by the hnRNP C RNA recognition motif. J Am Chem Soc 2014, 136(41):14536-14544.
9.Liu N, Dai Q, Zheng G, He C, Parisien M, Pan T: N(6)-methyladenosine-dependent RNA structural switches regulate RNA-protein interactions. Nature 2015, 518(7540):560-564.
10.Zhao BS, Roundtree IA, He C: Post-transcriptional gene regulation by mRNA modifications. Nat Rev Mol Cell Biol 2017, 18(1):31-42.
11.Wang X, Lu Z, Gomez A, Hon GC, Yue Y, Han D, Fu Y, Parisien M, Dai Q, Jia G et al: N6-methyladenosine-dependent regulation of messenger RNA stability. Nature 2014, 505(7481):117-120.
12.Fustin JM, Doi M, Yamaguchi Y, Hida H, Nishimura S, Yoshida M, Isagawa T, Morioka MS, Kakeya H, Manabe I et al: RNA-methylation-dependent RNA processing controls the speed of the circadian clock. Cell 2013, 155(4):793-806.
13.Molinie B, Wang J, Lim KS, Hillebrand R, Lu ZX, Van Wittenberghe N, Howard BD, Daneshvar K, Mullen AC, Dedon P et al: m(6)A-LAIC-seq reveals the census and complexity of the m(6)A epitranscriptome. Nat Methods 2016, 13(8):692-698.
14.Meyer KD, Patil DP, Zhou J, Zinoviev A, Skabkin MA, Elemento O, Pestova TV, Qian SB, Jaffrey SR: 5' UTR m(6)A Promotes Cap-Independent Translation. Cell 2015, 163(4):999-1010.
15.Alarcon CR, Lee H, Goodarzi H, Halberg N, Tavazoie SF: N6-methyladenosine marks primary microRNAs for processing. Nature 2015, 519(7544):482-485.
16.Alarcon CR, Goodarzi H, Lee H, Liu X, Tavazoie S, Tavazoie SF: HNRNPA2B1 Is a Mediator of m(6)A-Dependent Nuclear RNA Processing Events. Cell 2015, 162(6):1299-1308.
17.Yang Y, Fan X, Mao M, Song X, Wu P, Zhang Y, Jin Y, Chen LL, Wang Y, Wong CC et al: Extensive translation of circular RNAs driven by N6-methyladenosine. Cell Res 2017, 27(5):626-641.
18.Yang Y, Huang W, Huang JT, Shen F, Xiong J, Yuan EF, Qin SS, Zhang M, Feng YQ, Yuan BF et al: Increased N6-methyladenosine in Human Sperm RNA as a Risk Factor for Asthenozoospermia. Sci Rep 2016, 6:24345.
19.Xu K, Yang Y, Feng GH, Sun BF, Chen JQ, Li YF, Chen YS, Zhang XX, Wang CX, Jiang LY et al: Mettl3-mediated m6A regulates spermatogonial differentiation and meiosis initiation. Cell Res 2017.
20.Hsu PJ, Zhu Y, Ma H, Guo Y, Shi X, Liu Y, Qi M, Lu Z, Shi H, Wang J et al: Ythdc2 is an N6-methyladenosine binding protein that regulates mammalian spermatogenesis. Cell Res 2017.
21.Li HB, Tong J, Zhu S, Batista PJ, Duffy EE, Zhao J, Bailis W, Cao G, Kroehling L, Chen Y et al: m6A mRNA methylation controls T cell homeostasis by targeting the IL-7/STAT5/SOCS pathways. Nature 2017, 548(7667):338-342.
22.Ma JZ, Yang F, Zhou CC, Liu F, Yuan JH, Wang F, Wang TT, Xu QG, Zhou WP, Sun SH: METTL14 suppresses the metastatic potential of hepatocellular carcinoma by modulating N6 -methyladenosine-dependent primary MicroRNA processing. Hepatology 2017, 65(2):529-543.
23.Zhang C, Samanta D, Lu H, Bullen JW, Zhang H, Chen I, He X, Semenza GL: Hypoxia induces the breast cancer stem cell phenotype by HIF-dependent and ALKBH5-mediated m(6)A-demethylation of NANOG mRNA. Proc Natl Acad Sci U S A 2016, 113(14):E2047-2056.
24.Zhang C, Zhi WI, Lu H, Samanta D, Chen I, Gabrielson E, Semenza GL: Hypoxia-inducible factors regulate pluripotency factor expression by ZNF217- and ALKBH5-mediated modulation of RNA methylation in breast cancer cells. Oncotarget 2016, 7(40):64527-64542.
25.Lin S, Choe J, Du P, Triboulet R, Gregory RI: The m(6)A Methyltransferase METTL3 Promotes Translation in Human Cancer Cells. Mol Cell 2016, 62(3):335-345.
26.Kwok CT, Marshall AD, Rasko JE, Wong JJ: Genetic alterations of m6A regulators predict poorer survival in acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol 2017, 10(1):39.
27.Li Z, Weng H, Su R, Weng X, Zuo Z, Li C, Huang H, Nachtergaele S, Dong L, Hu C et al: FTO Plays an Oncogenic Role in Acute Myeloid Leukemia as a N6-Methyladenosine RNA Demethylase. Cancer Cell 2017, 31(1):127-141.
28.Zhang S, Zhao BS, Zhou A, Lin K, Zheng S, Lu Z, Chen Y, Sulman EP, Xie K, Bogler O et al: m6A Demethylase ALKBH5 Maintains Tumorigenicity of Glioblastoma Stem-like Cells by Sustaining FOXM1 Expression and Cell Proliferation Program. Cancer Cell 2017, 31(4):591-606 e596.
29.Cui Q, Shi H, Ye P, Li L, Qu Q, Sun G, Lu Z, Huang Y, Yang CG, Riggs AD et al: m6A RNA Methylation Regulates the Self-Renewal and Tumorigenesis of Glioblastoma Stem Cells. Cell Rep 2017, 18(11):2622-2634.
30.Cao G, Li HB, Yin Z, Flavell RA: Recent advances in dynamic m6A RNA modification. Open Biol 2016, 6(4):160003.
 

......


查看更多

登入已有賬號(hào)/注冊(cè)會(huì)員